MIELOM

Este un cancer al celulelor plasmatice, un tip de leucocite (WBC) din măduva osoasă care este responsabil pentru producerea de anticorpi (imunoglobuline). În limba greacă, termenul de ”mielo” se referă la celulele producătoare de sânge din măduva osoasă, iar ”oma” se referă la o tumoră sau la o masă de celule canceroase. O celulă plasmatică malignă se numește celulă mielomatoasă sau plasmocit malign.

Cel mai adesea mielomul se dezvoltă în măduva osoasă a coloanei vertebrale, a craniului, a pelvisului, a cutiei toracice, a umerilor si a șoldurilor. Mielomul poate apărea ca tumoră și/sau ca zonă de pierdere osoasă.

TIPOLOGIE

Mielomul poate fi de două tipuri – solitar și multiplu (mulți doctori consideră ca mielomul solitar sau plasmocitomul reprezintă, de fapt, precursorul mielomului multiplu).

PLASMOCITOMUL

Plasmocitomul reprezintă o tumoră malignă a plasmocitelor care se dezvoltă în țesuturile moi sau în oasele scheletului. Formele scheletice au de obicei alte tumori oculte și frecvent diseminează la mielom multiplu în decursul a 5-10 ani. Formele cu afectare a țesuturilor moi apar de obicei în tractul respirator superior, diseminează rar și sunt vindecate prin rezecție. Cele mai multe cazuri produc paraproteinemie.

Subcategorii plasmocitom solitar:

Plasmacitomul sistemului osos – leziunea inițială are debutul în os.

Plasmacitomul extramedular – debuteaza în țesuturile moi precum cel adipos și muscular.

MIELOM MULTIPLU

Mielomul multiplu (MM) este o malignitate debilitanta care face parte dintr-un spectru de boli, de la gamapatie monoclonală cu semnificație necunoscută (MGUS) la leucemia cu celule plasmocitare. Descris pentru prima dată în 1848, MM se caracterizează printr-o proliferare a celulelor plasmocitare maligne și o supraabundenta ulterioară de paraproteine monoclonale (proteine ​​M). O caracteristică interesantă a MM este că celulele formatoare de anticorpi (celule plasmocitare) sunt maligne și prin urmare pot provoca manifestări neobișnuite.

Mielomurile multiple pot fi clasificate în funcție de imunoglobulinele secretate:

  • Mielom cu IgG – 50%
  • Mielom cu IgA – 25%
  • Mielom cu proteine Bence Jones 20-25%
  • Mielom cu IgD – <1%

FIZIOPATOLOGIE

MM se caracterizează prin proliferarea neoplazică a celulelor plasmocitare care implică mai mult de 10% din măduva osoasă. Dovezi crescânde sugerează că micromediul medular al celulelor tumorale joacă un rol central în patogeneza mielomului.  Această informație a dus la extinderea opțiunilor de tratament.

Baza fiziopatologică pentru sechelele clinice ale MM implică sistemul scheletic, hematologic, renal și sistemul nervos, precum și procesele generale.

CAUZE

Etiologia precisă a MM nu a fost încă stabilită. Au fost sugerați o varietate de factori, incluzând cauze genetice, cauze de mediu sau profesionale, MGUS, radiații, inflamația cronică și infecția:

Cauzele genetice MM a fost raportat la două sau mai multe rude de gradul I si la gemeni identici, cu toate că nu există dovezi care sa sugereze o bază ereditară pentru boală.

Unele studii au arătat că anomalii ale anumitor oncogene, cum ar fi c-myc, sunt asociate cu apariția timpurie în cursul tumorilor plasmocitare iar anomaliile oncogenelor, cum ar fi N-ras si K-ras sunt asociate cu apariția după recăderea medulară. Anomalii ale genelor supresoare tumorale, cum ar fi TP53, s-au dovedit a fi asociate cu diseminarea la alte organe.

Se cercetează dacă antigenul leucocitar uman (HLA)-Cw5 sau HLA-CW2 poate juca un rol în patogeneza mielomului multiplu.

Cauze de mediu sau profesionale Studii controlate de caz au sugerat un risc semnificativ de a dezvolta MM la persoanele cu expuneri semnificative în industria agriculturii, alimentară și petrochimică. Un risc crescut a fost raportat la agricultori, în special la cei care folosesc erbicide și insecticide, precum și la persoanele expuse la benzen și alți solvenți organici. Pe termen lung (> 20 ani) expunerea la vopselele de păr a fost legată de un risc excesiv de a dezvolta MM.

Radiație Un risc crescut a fost raportat la supraviețuitorii bombei atomice, expuși la mai mult de 50 Gy: la 109.000, supraviețuitori ai bombardamentelor atomice din Nagasaki în al doilea război mondial, 29 murind de mielom multiplu intre 1950 si 1976. Cu toate acestea, unele studii mai recente, nu confirmă concluziile de mai sus.

Un studiu asupra muncitorilor de la uzina de difuzie Oak Ridge din estul Tennessee, a arătat doar o slabă corelație a riscului de mielom multiplu prin expunerea la uraniu.

Inflamație cronică S-a sugerat o relație între MM și bolile inflamatorii cronice preexistente. Cu toate acestea, niciun studiu nu a oferit un suport pentru rolul stimularii antigenice cronice.

Infecţie Infectia cu Herpes virusul uman 8(HH8) a celulelor dendritice din măduva osoasă a fost găsită la pacienții cu MM și la unii pacienți cu MGUS.

PREDISPOZIȚII

Bărbații vârstnici și cei de vârstă mijlocie plasmocitomul începe să se dezvolte atunci când cantitatea de hormon masculin testosteron din organism scade.

Persoanele cu vârsta sub 40 de ani reprezintă numai 1% dintre pacienții cu această boală, astfel încât se poate susține că boala afectează mai des după 50 de ani.

Ereditate aproximativ 15% dintre cazurile cu plasmocitom s-au dezvoltat în familii în care au fost înregistrate mutații ale limfocitelor B la rudele pacienților.

Oamenii cu greutate în exces – cu obezitate există o scădere a metabolismului, care poate duce la apariția acestei boli.

MIELOMUL ÎN CIFRE

EUROPA

În fiecare an, sunt diagnosticaţi cu mielom multiplu aproximativ 39.000 de pacienţi, în întreagă Europă şi sunt raportate 24.000 de decese. Aproximativ 37% dintre persoanele diagnosticate au mai puțin de 65 de ani.

ROMÂNIA

În România sunt înregistrate aproximativ 700 de cazuri noi pe an și sunt din ce în ce mai multe persoane tinere diagnosticate. Cei mai tineri pacienți cu mielom multiplu diagnosticați în România au 28 de ani.

SUA

Societatea Americană de Cancer a estimat că in Statele Unite, aproximativ 30.330 de cazuri noi de MM (17.900 la bărbați și 12.430 la femei) aveau să fie diagnosticate în 2016. Riscul pe viață de a face MM este 1 din 143 (0,7%).

Mielomul multiplu reprezintă aproximativ 1% dintre toate tipurile de cancer și este a doua boală ca frecvență în ceea ce privește cancerul de sânge. Mielomul multiplu se manifestă prin dureri puternice de spate, fracturi și infecții repetate, anemie, insuficiență renală. Mai mult decât atât, pacienții cu MM suferă adesea de anxietate sau depresie din cauza perioadei lungi pe care și-o petrec în spital și a faptului că sunt conștienți că trăiesc cu o boală incurabilă. Boala este caracterizată printr-un anumit tipar: perioade de remisiune, urmate de recădere, ceea ce înseamnă că după o perioadă în care pacientul se simte mai bine, boala revine într-o formă mult mai agresivă. Pe măsură ce boala progresează, complicațiile se înmulțesc, iar când pacientul recade, afecțiunea revine într-o formă mult mai agresivă.

Mielomul multiplu este cea mai frecventă neoplazie malignă a măduvei osoase. Incidența acestuia este de 4-5/100.000 pe an. Apare în general la persoane cu vârsta între 50-70 de ani.

Vârsta medie a pacienților cu MM este de 68 de ani pentru bărbați și 70 de ani pentru femei. Doar 18% dintre pacienți sunt mai tineri de 50 de ani, iar 3% dintre pacienți sunt mai tineri de 40 de ani. Raportul sex masculin/feminin în MM este de aproximativ 3:2.

In Statele Unite, afro-americani sunt de doua ori mai afectati decat albii, cu un raport de 2:1. Mielomul este rar în randul persoanelor de origine asiatică, cu o incidență de doar 1-2 cazuri la 100.000 de locuitori. Conform unui studiu realizat la diferite etnii cu MM, hispanicii au avut cea mai tanara varsta medie la diagnostic (65 de ani) iar albii au avut cea mai avansata varsta (71 de ani). Asiatici au avut cele mai bune rate de supravietuire globala, in timp ce Hispanici a avut cele mai slabe rate de supravietuire.

 La debutul bolii pacienții pot fi asimptomatici, dar când boala progresează apar simptome necaracteristice cum ar fi scăderea forței fizice, depresie, oboseală, scăderea apetitului, greață, vărsături, pierdere în greutate. Simptomele următoare sunt datorate afectării sistemului de organe și reprezintă complicații care apar într-un stadiu avansat al bolii.

 

  • istoric și examen clinic (H & P)
  • CBC, formula leucocitară, numărul de trombocite
  • Uree/ creatinină, electroliți
  • LDH
  • Calciu/ albumină
  • Beta-2 microglobulina
  • lanțuri ușoare libere (FLC)
  • imunoglobuline cantitative din ser
  • electroforeza proteinelor serice (EPS)
  • electroforeza serica cu imunofixare (EPSIF)
  • proteinele totale din urina din 24 de ore
  • electroforeza proteinelor urinare (EPU)
  • electroforeza proteinelor urinare cu imunofixare (EPUIF)
  • evaluare scheletală
  • aspiratul de măduvă osoasă unilaterala + Biopsie măduva osoasă
  • imunohistochimie și / sau citometrie în flux a măduvei hematogene
  • FISH [del 13, del 17p13, t (4; 14), t (11; 14), t (14; 16), 1q21 amplificare]
  • imagistică prin RMN al intregul corp sau PET/Ctscan
  • biopsie de țesut pentru a diagnostica un plasmocitom solitar extraosos sau osos
  • osteodensitometrie, indicele de marcare al celulelor plasmocitare
  • colorația măduvei și tesutului gras pentru amiloid, vâscozitate serică, tipizarea HLA
TERAPIE PLASMOCITOM SOLITAR OSOS

Radioterapia locală este tratamentul de elecţie. Tratamentul trebuie să prezinte o marjă de ţesut sănătos de 2 cm. Pentru leziunile spinale, marginile trebuie să includă cel puţin o vertebră neafectată. Controlul local este atins la 80-100% dintre pacienţi. Practic toţi pacienţii prezintă ameliorarea majoră a simptomelor şi o rată a recurenţei tumorale de 10%. Cele mai multe centre folosesc 40 Gy pentru leziunile spinale şi 45 Gy pentru alte leziuni osoase. Pentru leziunile peste 5 cm se consideră 50 Gy.

Nu există o relaţie de doză-răspuns şi dispariţia proteinei monoclonale. Proteina monoclonală este marcat redusă după radioterapie la majoritatea pacienţilor, dar dispariţia ei este observată doar la 20-50%. Chirurgia este contraindicată în absenţa instabilităţii structurale sau a compromiterii neurologice.

Chimioterapia poate fi luată în calcul pentru pacienţii care nu răspund la terapia de iradiere. Regimurile de nutriție în mielomul multiplu sunt utile.

TERAPIA PLASMOCITOMULUI EXTRAMEDULAR

În funcţie de sensibilitatea documentată la radioterapie a tumorilor plasmocitare, tratamentul acceptat este radioterapia. Când o leziune poate fi rezecata complet, chirurgia aduce aceleaşi rezultate ca şi radioterapia. Terapia combinată este un tratament acceptat în funcţie de rezecabilitatea leziunii, aducând cele mai bune rezultate.

Doza optimă pentru controlul local este 40-50 Gy în funcţie de dimensiunea tumorii eliberată pe durata a 4-6 săptămâni. Din cauza ratei ridicate a afectării nodulilor limfatici, aceste zone trebuie incluse în câmpul de iradiere. Radioterapia adjuvantă trebuie recomandată pentru pacienţii cu margini chirurgicale pozitive.

Chimioterapia poate fi considerată pentru pacienţii cu boală refractara sau recăderi. Regimurile folosite pentru mielomul multiplu sunt utile. Chimioterapia adjuvantă poate fi indicată pentru pacienţii cu tumori mai mari de 5 cm.

Se recomandă evaluarea pentru progresie tumorală şi dezvoltare de mielom multiplu la fiecare 6 săptămâni pentru plasmocitomul solitar osos şi plasmocitomul extramedular.

Terapia chirurgicală – Deşi rezecţia chirurgicală nu este indicată pentru tratamentul plasmocitomului osos solitar, uneori sunt necesare astfel de proceduri pentru a restabili arhitectura normală a coloanei sau altor oase afectate. Dacă este posibilă o rezecţie completă a tumorii, incluzând nodulii limfatici, trebuie încercată pentru plasmocitoamele ţesuturilor moi

TRATAMENT MIELOM MULTIPLU

Progresele tratamentului MM înregistrate în ultimii 15 ani au dus la creșterea procentului de remisuni complete și a duratei acestora, precum și a duratei supraviețuirii, de la 3 ani în anii 1990 la 7-10 ani în prezent. Supraviețuirea la 5 ani în SUA a crescut de la 26,5% în 1975 la 48,5% în 2012. Rata mortalității a scăzut, în medie, cu 0,8% pe an în perioada 2004–2012 de exemplu, datorită introducerii de medicamente noi, mai eficiente. Scopul terapiei actuale nu mai este obținerea unei „faze de platou” de durată corespunzătoare unei inactivități a bolii și echivalentă cu o remisune parțială, ci inducerea unei remisiuni complete îndelungate, echivalentă cu vindecarea. Trebuie menționat totuși că în ciuda progreselor înregistrate, evoluția MM rămâne foarte variabilă cu supraviețuiri de 10–15 ani, dar și cu decese în câteva luni. Progresele privind durata de viață vizează îndeosebi pacienții mai tineri, pentru că la cei peste 65 de ani sunt diferențe notabile între rezultatele din studii și cele din practica curentă.
Tratamentul MM este complex și în continuă evoluți. Acesta presupune o etapă inițială de „inducție” cu durată de aproape șase luni care are ca scop reducerea cât mai accentuată a masei tumorale, apoi o etapă de consolidare care constă din TACSH (transplant autolog de celule stem hematopoietice) la pacienții eligibili, sau din alte șase–opt cure de chimioterapie și o etapă de întreținere a remisiunii cu durată variabilă de unu–doi ani sau pe tot parcursul vieții, în funcție de autori, de categoria de risc și de toleranță. Ca și în alte hemopatii maligne, răspunsul la terapia de primă linie constituie un factor prognostic important, corelându-se cu durata de viață la majoritatea pacienților.
Tratamentul actual al MM cuprinde următoarele grupe de mijloace terapeutice: TACSH (transplantul autolog de celule stem hematopoietice, agenți alchilanți, corticoterapie, antracicline, inhibitori de proteazom, imunomodulatori, inhibitori de deacetilază, anticorpi monoclonali. Au fost elaborate mai multe combinații de două, trei, patru și mai multe medicamente pentru terapia inițială, a căror eficiență s-a dovedit superioară tratamentului istoric bazat pe alchilanți (melfalan) sau antracicline (doxorubicin), dar care au fost mai puțin sau deloc comparate între ele în studii clinice. De aceea, opțiunea pentru o combinație este încă un subiect de dezbatere. Trei elemente sunt considerate a fi progrese în terapia MM: inducția cu terapie triplă bortezomid+lenalidomidă+dexametazonă care prelungește semnificativ durata de viață, TACSH care mărește durata remisiunilor, îndeosebi în contextul medicamentelor actuale, și terapia de întreținere posttransplant cu lenalidomidă sau bortezomid creditată și aceasta cu creșterea supraviețuirii. În acest fel, dacă în urmă cu două decade MM era tratat și în servicii de medicină internă sau/și oncologie, astăzi, terapia mult mai complexă a acestei boli este de competența exclusivă a specialistului hematolog.

PREDICȚII

Pronostic
Plasmocitomul solitar osos progresează la mielom multiplu în 84% din cazuri la 10 ani şi 100% cazuri la 15 ani. Media de supravieţuire este de 10 ani.

Elementele favorabile conversiei în mielom multiplu cuprind: 
leziune de cel puţin 5 cm în dimensiune
pacient de 40 de ani sau mai în vârstă 
nivele ridicate de proteine M
persistenta proteinei M după tratament
leziuni spinale.

Rata de supravieţuire pentru plasmocitomul extramedular este de 70%. Rata de progresie la mielom multiplu este mai mică decât în plasmocitomul osos, variind de la 11-30% la 10 ani. Pacienţii cu plasmocitom extramedular care au progresat la mielom au o rată de supravieţuire la 5 ani de 100.

INOVAȚII TERAPEUTICE

Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP) din cadrul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) a acordat avize pozitive pentru două noi tratamente ale companiei Amgen, recomandând acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă pentru:

  • Kyprolis (carfilzomib) în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu, care au primit cel puţin o terapie anterioară.
  • Blincyto (blinatumomab) în regim de aprobare condiţionat, pentru tratamentul adulţilor cu leucemie limfoblastică acută (LLA) cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ (Ph-).

STUDIUL CLINIC ENDEAVOR

Orice medicament care există pe piață este rezultatul unor studii clinice. Potrivit FDA din Statele Unite ale Americii și EMA – Agenția Europeană a Medicamentului, un medicament intră pe piață numai dacă studiile clinice demonstrează un rezultat pozitiv. Trebuie să rugăm pacienții să intre în studii clinice care înseamnă, pe de o parte, acces gratuit la medicamente noi, iar pe de altă parte o monitorizare foarte bună a pacientului, pentru că probele biologice ale celor din studiile clinice sunt trimise și analizate într-un centru de referință european, nu local. La finalul studiului, putem să analizăm rezultatele și să spunem dacă medicamentul A este mai bun decât medicamentul B. Având echipe dedicate, am avut șansa să putem înrola pacienții în studii clinice.

Endeavor a comparat „head-to-head” vechea terapie, care însemna bortezomib plus dexametazonă, cu o nouă terapie – carfilzomib plus dexametazonă. Carfilzomibul este rudă cu bortezomibul, dar este mai eficient și mai puțin toxic, este o moleculă mai nouă. În ceea ce înseamnă supraviețuirea liberă de progresie, rezultatul a fost clar în favoarea brațului carfilzomib cu dexametazonă – 18,7 luni, față de 9,5 luni, în celălalt braț. Potrivit analizei pe supraviețuire, publicată în februarie 2017, pacienții cu noua terapie – carfilzomib plus dexametazona – trăiesc mai mult față de pacienții tratați cu terapia veche. Diferența este de aproape 7,5 luni – clar ne încurajează să folosim această nouă terapie. Un aspect foarte important este că populația căreia i se adresează acest studiu este reprezentată de pacienți care au avut cel puțin o linie de terapie anterioară, adică au recăzut cel puțin o dată.

Pentru mulți pacienți, aceste studii clinice reprezintă o șansă la viață. Însă trebuie să existe centre dedicate. Nu orice spital sau orice medic poate să conducă un studiu clinic. Lucrurile sunt foarte bine stabilite din punct de vedere legal, există Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale, care este responsabilă de aceste studii clinice, care selectează investigatorii și spitalele care pot desfășura astfel de studii. Trebuie să înțelegem că studiile clinice sunt esențiale pentru progresul medicinei. În ceea ce ne privește, avem în jur de 40 de pacienți înrolați în studii clinice cu carfilzomib.