Tulburarea de sângerare cunoscută drept hemofilia A, identificată la 1 din 5000 de bărbați, este cauzată de lipsa sau funcționarea deficitară a factorului cu rol de coagulare a sângelui, denumit factorul VIII, codificat de o genă identificată pe suprafața cromozomului X. Factorul de coagulare este, în principal, sintetizat în celulele care căptușesc vasele de sânge localizate în zona ficatului.

Evenimentele hemoragice spontane sau care pot pune viața pacientului în pericol, includ hemoragii la nivelul articulațiilor, desemnând una din particularitățile distinctive ale afecțiunii. Deși, în prezent, tratamentul consistă în infuzii regulate cu proteina FVIII pentru a înlocui factorul de coagulare lipsă, capacitatea acestuia de a preveni afecțiunile de la nivelul articulațiilor și de a reduce mortalitatea este scăzută.

Obiectivul acestei terapii genice pentru pacienții cu tulburări de sângerare este să permită organismului să sintetizeze factorul VIII pe termen lung prin ambalarea modelului său într-un vector viral și introducerea acestuia în organism prin intermediul unei singure injecții.

Încercările anterioare de introducere în organism a genei factorului VIII la pacienții cu hemofilie A prin utilizarea unui vector bazat pe un virus adeno-asociat (AAV), deși inițial însoțite de succes, au arătat o scădere a expresiei factorului VIII în timp, diminuând speranța că terapia genică ar putea oferi o soluție viabilă pentru pacienții cu hemofilia A.

Perseverând în ciuda rezultatelor din studiile anterioare, oamenii de știință de la Spitalul de Copii din Philadelphia (CHOP) și colaboratorii lor au emis ipoteza că terapia genică preventivă care induce expresia factorului VIII în ficat poate produce niveluri sigure și durabile al factorului de coagulare, suficiente și în tratamentul pacienților cu hemofilie A.

Rezultatele studiului au fost publicate în New England Journal of Medicine, fiind primul studiu care a obținut o expresie stabilă a factorului VIII la pacienții cu hemofilie A în urma terapiei genice. În articolul intitulat „Expresia multianuală a factorului VIII după transferul genei AAV pentru hemofilia A”, autorii au descris rezultatele unei prime faze care constă într-un studiu internațional care testează siguranța și eficacitatea preliminară a formulării terapiei genice, dar și durabilitatea expresiei factorului VIII în rândul a 18 bărbați cu hemofilie A.

„Rezultatele acestui studiu oferă informații cuprinzătoare care sprijină abordarea actuală a hemofiliei A. Transferul genei poate, într-adevăr, să confere o expresie stabilă a factorului VIII pe parcursul a mai multor ani cu un efect comparabil cu cel de ameliorare a bolii.” afirmă Lindsey George, MD, medic curant în Divizia de Hematologie de la Spitalul de Copii din Philadelphia, investigatorul principal a primei faze a studiului.

SPK-8011 este un nou vector AAV recombinant care include un amplificator și un promotor de transtiretină trunchiat, specific ficatului, pentru a modifica expresia factorului VIII în celulele hepatice umane. Cercetătorii au administrat SPK-8011 la 18 bărbați cu vârsta cuprinsă între 18 și 52 de ani cu hemofilie A congenitală, cu o activitate inițială a factorului VIII cu cel puțin două procente mai mică decât în ​​mod normal, fără antecedente în ceea ce privește anticorpii inhibitori ai factorului VIII și cu un titru de 1 din 5 sau mai puțini anticorpi neutralizanți la învelișul protector exterior al vectorului (capsida).

Cercetătorii au împărțit participanții la studiu în patru grupuri în funcție de doza pe care au primit-o. Cea mai mică doză a fost de 500 de miliarde de genomi vectoriali pe kilogram din greutate corporală. Studiul a urmărit pacienții timp de 4 ani pentru a măsura expresia factorului VIII, siguranța și eficacitatea preliminară.

Unii participanți au primit, de asemenea, glucocorticoizi împreună cu terapia genică experimentală pentru a preveni sau trata reacțiile imune la capsida. Cercetările anterioare au arătat că unii pacienți dezvoltă un răspuns imun la capsida AAV, determinând sistemul imunitar să elimine vectorul, reducând șansele de exprimare susținută a factorului VIII.

Nu au existat probleme majore de siguranță la cei 18 pacienți, raportează autorii. 16 participanți au menținut expresia factorul VIII pe durata întregii participării la studiu. 12 dintre cei 16 participanți au fost urmăriți mai mult de 2 ani și nu au arătat semne ale scăderii activității factorului VIII în timp. În general, participanții au prezentat o reducere cu 91,5% a episoadelor de sângerare.

Cu toate acestea, doi dintre cei 18 participanți au pierdut expresia factorului de coagulare în decurs de 1 an de la administrarea vectorului. Acest lucru s-ar putea datora unui răspuns imun la vectorul AAV, ceea ce ar sugera că steroizii nu împiedică o pierdere a expresiei în mod universal.

„Aceste date susțin ipoteza noastră că terapia genică AAV orientată spre ficat este o abordare viabilă pentru tratamentul pe termen lung al hemofiliei A”, a afirmat George. „Cercetarea viitoare va avea ca scop îmbunătățirea în continuare a acestei activități pentru a obține în siguranță niveluri susținute, stabile și previzibile ale factorului VIII la toți pacienții cu hemofilie A.”

 

Material preluat integral și tradus de pe: https://www.genengnews.com/news/hemophilia-gene-therapy-trial-achieves-sustained-clotting-factor-levels/